傳統觀點認為，因為大腦具有血腦屏障等特殊屏障結構，限制了生物大分子、化學小分子以及各種免疫細胞在大腦和血液循環之間的穿梭交流，所以大腦被認為是免疫豁免的器官。但是，近期國際前沿研究結果已經證實小鼠和人類大腦的硬腦膜中存在淋巴管，腦膜淋巴管（MLV）能夠將腦脊液成分和免疫細胞從中樞神經系統（CNS）傳入外周頸部淋巴結中，從而建立起CNS與外周免疫系統的直接聯系。國際上相關研究也發現MLV影響多種CNS疾病，如阿爾茨海默癥、帕金森病、多發性硬化癥和腦膠質瘤等。但是，還不清楚入侵CNS的多種病原是否借助MLV，實現在大腦和外周器官間的傳播與擴散。此外，病毒感染CNS通常在顱內造成急性損傷并伴有病毒性腦炎，目前學術界還不清楚MLV在嗜神經病原感染引起的CNS炎癥和損傷中是否發揮作用。  

　　2022年5月6日，上海大學魏濱教授（原中科院武漢病毒所研究員）團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王紅艷研究員團隊合作在Nature Neuroscience發表了“Meningeal lymphatic vessels mediate neurotropic viral drainage from the central nervous system”文章。該研究運用3D組織成像、組織透明化、雙光子熒光顯微鏡、量子點標記、光動力學等手段，首次發現了腦膜淋巴管（MLV）是多種嗜神經病毒顆粒從腦向外周淋巴結傳播的重要通道，并且發現病毒可感染淋巴管內皮細胞，破壞MLV的引流功能。該項研究揭示了MLV在嗜神經病毒感染造成中樞神經系統（CNS）損傷中發揮重要作用，也對病毒性腦炎的靶向治療提供新思路。 

　　為了研究MLV在病毒感染中的變化，研究團隊利用了多種嗜神經病毒如狂犬病毒（RABV）、寨卡病毒（ZIKV）、Ｉ型單純皰疹病毒（HSV-1）、日本乙型腦炎病毒（JEV）和濾泡性口炎病毒（VSV）分別感染小鼠大腦，發現病毒感染大腦可以誘發MLV的增生。通過小鼠頭骨透明化及3D成像技術進一步證實了這一發現。更重要的是，研究人員利用熒光標記的病毒（VSV-GFP）注射到小鼠的小腦延髓池（聯通第四腦室，內有腦脊液）中，發現病毒能夠感染MLV的淋巴內皮細胞（anti-LYVE-1標記，如下圖左），并通過MLV從CNS傳播到外周淋巴結。研究人員將病毒直接注射到小鼠腦部，采集頸部淋巴結，制備組織研磨液，接種到健康乳鼠的腦部，發現引流到頸部淋巴結內的病毒能在乳鼠腦內增殖并導致乳鼠的死亡。這些結果首次揭示了MLV是腦內病毒顆粒向外周淋巴結傳播的一條重要通道（如下圖右：大腦病毒經MLV傳播到頸部淋巴結模式圖）。 

　　另外，研究人員將熒光標記蛋白OVA-647注射到小鼠小腦延髓池，運用活體成像技術檢測下排至頸部淋巴結的含量，發現病毒感染小鼠頸部淋巴結OVA-647的含量明顯少于健康對照，提示：病毒感染CNS，雖然促進MLV擴張，但破壞了MLV向外周排出生物大分子的能力。 

　　為了進一步探索MLV在嗜神經病毒感染中的作用，研究人員將小鼠頸部淋巴管結扎或者通過光動力技術破壞MLV，再進行病毒感染，發現病毒感染引起的小鼠死亡率和腦內病毒載量都明顯增加。通過注射重組VEGF-C誘導MLV重建，則顯著降低了病毒感染小鼠的死亡率以及腦內病毒載量。  

　　綜上所述，這些研究開創性揭示了病毒可以利用腦膜淋巴管突破大腦與外周屏障進行傳播。促進腦膜淋巴管增生的手段可能為治療病毒感染中樞神經系統提供新策略。  

　　上海大學醫學院博士生李小靜和博士后齊琳琳是本文的共同第一作者，上海大學魏濱教授和中科院分子細胞科學卓越創新中心的王紅艷研究員是本文的共同通訊作者。該研究還得到了華中農業大學曹勝波教授、趙凌教授、葉靜教授、英國帝國理工學院Daniel M.Altmann教授、北京大學楊競教授等的多個團隊的合作，中科院武漢病毒所動物中心和中心實驗室等平臺的支持。 

   （來源：BioArt） 

　　原文出處：Li X, Qi L, Yang D, et al. Meningeal lymphatic vessels mediate neurotropic viral drainage from the central nervous system. Nat Neurosci. 2022 May;25(5):577-587. doi: 10.1038/s41593-022-01063-z. Epub 2022 May 6. PMID: 35524140. 

　　鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35524140/